同日两篇Nature，国内新冠中和抗体处于世界领先水平，君实/中科院微生物所的候选抗体即将进入临床阶段丨医麦猛爆料

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2020年5月28日/医麦客新闻 eMedClub News/--今年3月，在新冠肺炎疫情爆发之初，君实生物与中国科学院微生物研究所（“中科院微生物所”）签订项目合作协议，迅速启动中和抗体的研发工作以抗击疫情。

并在两个月的时间内，利用自身的工艺平台完成了IND所需的临床前研究，用于GLP毒理研究的抗体工艺开发和生产，以及临床批次的抗体GMP生产。这出色的表现吸引了大型跨国药企礼来公司的关注。

▲ 图片来源：hkexnews

5月4日，君实和礼来签署了《研发合作和许可协议》，合作研发及商业化SARS-CoV-2中和抗体(“君实新冠抗体”，产品代号：JS016)。礼来制药以1000万美元预付款+2.44亿美元里程碑金额获得大中华地区(包括中国大陆、香港地区、澳门地区及台湾地区)以外对君实新冠抗体开展研发活动、生产和销售的独占许可。

君实生物首席运营官冯辉博士说：“基于公司在抗体研发全生命周期技术平台方面的多年积累，我们对中科院微生物所筛选的候选抗体进行多路并行开发。如《自然》杂志发表，其中一个候选抗体表现出了较强的抗新冠病毒的中和活性。”

5月26日，君实生物宣布其新冠中和抗体项目研究结果以“加速预览”（accelerated preview）的形式发表在国际顶级期刊 Nature  上，该研究中介绍了科研人员从新冠疾病的康复者体内找到了两种具有高度特异性的新冠中和抗体，并在恒河猴模型中证实了其中一款中和抗体的治疗及预防潜力。

▲ 图片来源：nature

值得一提的是，这也是新冠疫情爆发以来，科学家们首次在非人灵长类模型中报道抗新冠病毒的中和抗体实验结果，对于指导人类临床试验的设计，有着重要的意义。

积极的临床前数据

该研究由中国科学院微生物研究所、中科院武汉病毒所、北京地坛医院、解放军总医院第五医学中心、国家疾病预防控制中心病毒病研究所以及君实生物等多个机构联合攻关。

在该研究中，科研人员从康复的COVID-19患者中筛选出两款能特异识别新冠病毒RBD，并阻碍新冠病毒与ACE2受体结合的单克隆抗体（CA1和CB6），在体外实验中，CA1和CB6都能与新冠病毒刺突蛋白转染的HEK293T细胞（人胚胎肾细胞293T）特异性结合，表现出良好的中和活性，其中CB6表现出更优异的中和活性。

▲ CA1和CB6（图片来源：nature）

在动物试验中，科研人员将9只恒河猴分为对照组、预防组合治疗组。对照组接受安慰剂注射；预防组在感染新冠病毒前一天接受抗体CB6注射；治疗组在病毒感染后第一天和第三天注射相同剂量的CB6。

结果显示：在感染新冠病毒的第4天，治疗组的猴子体内病毒滴度显著降低，出现了明确的治疗效果，其中感染1天给药的猴子体内病毒滴度比对照组低了大约3倍；预防组猴子仅检测到最低水平的病毒，病毒载量峰值不超过 10³ 核糖核酸（RNA）拷贝/毫升。表现CB6具有很强的治疗能力和预防保护作用。

▲ 不同队列的病毒水平（图片来源：nature）

对这些猴子的肺部病理分析也表明，CB6能减少新冠病毒带来的相关肺部损伤。基于这些结果，研究人员们指出，这款抗体不仅能抑制新冠病毒的滴度，还可以在预防组和治疗组内，改善感染相关的肺部病理。

结构研究表明，CB6识别的正是新冠病毒RBD中，与人类细胞表面受体ACE2进行结合的位点，从而能够干扰病毒与受体之间的相互作用。这也从机理上解释了这款抗体为何展现出治疗和预防的潜力。

本研究的负责人之一，中科院微生物所研究员严景华博士在君实生物的新闻稿中总结说：“本次研究报告了两株具有良好中和活性的单克隆抗体，其中代号为CB6的抗体在体外实验中表现出更强的阻断能力，不仅比宿主细胞受体的亲和力高100~200倍以上，且与病毒结合区域高度重叠，使得病毒与宿主细胞结合的可能性大大降低。同时，我们还通过非人灵长动物实验显示了CB6抗体的治疗和预防能力，表明这一针对新冠病毒的候选药物颇具前景，非常期待它在临床试验中得到进一步验证。”

下一步目标

在上海市科委应急科技攻关项目的支持下，君实生物对中科院微生物所筛选的备选抗体进行多路并行开发，完成了蛋白表达、免疫球蛋白Fc段（可结晶段）工程化改造、细胞株构建等抗体工艺开发和规模化生产的关键步骤。

目前，君实生物的上海临港基地已完成临床批次的GMP生产，并生产出多批次临床用药，为开展临床研究做好了准备。该公司预计二季度在中国和美国递交IND申请并启动临床试验。

▲ GMP级别样品（图片来源：中国科学院）

君实生物首席运营官冯辉博士表示：“我们期待和礼来制药在第二季度推进该抗体的临床申请工作。君实生物将继续加大研发力度，发挥自身在创新生物药领域的领先优势，为中国乃至全球抗疫贡献自己的力量。”

礼来首席科学官Daniel Skovronsky博士说：“礼来很荣幸能与君实合作开发CB6作为COVID-19的潜在治疗方案。CB6可以保护恒河猴免于COVID-19感染，这一事实表明了其在人类中的预防用途。我们正在尽快采取行动，以在对有COVID-19风险的患者测试这种保护作用。”

国内部分新冠中和性抗体项目进展

中国在新冠病毒治疗性抗体的研发中走在了世界前列，除了君实生物/中微所的新冠中和抗体项目，还有多个项目。

清华大学张林琦团队

2020年5月26日，清华大学张林琦团队等也在 Nature  发表了其新冠中和抗体的研究进展。

该题为 Human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection 的研究论文中，分析了8个新型冠状病毒感染者接触病毒刺激后的免疫应答情况，并分离了206个能够识别SARS-CoV-2-RBD的单克隆抗体，并获得了其配对的重链和轻链基因序列。

值得注意的是，该研究发现其中一种抗体P2B-2F6主要利用重链与RBD结合，轻链与ACE2存在冲突，能够干扰ACE2与病毒RBD的结合，从而阻止病毒感染靶细胞，为开发新冠病毒临床干预抗体打下了坚实的基础。

此外，张林琦团队的新冠中和抗体项目是华大学、深圳市第三人民医院和腾盛博药三家单位共同推进的。

北京大学谢晓亮团队

疫情之初，谢晓亮团队很早就投入到抗体药物的研究中，凭借单细胞基因组学的技术专长，该团队仅用两个月就找到一批具有极高中和活性的优质抗体。目前，研究团队已经从60个康复期病人的血浆里的8400个结合病毒的抗体序列中，筛出400个富集度最高的抗体序列来合成抗体蛋白，从中找到14个高活性的中和抗体。

接下来，该团队将从这14个候选抗体中找到最理想的特效抗体制成药物。谢晓亮说：“我们正在开始动物实验，初步结果很好。假使疫情冬天反复，我们的中和抗体届时可能已经问世。”

该项目是北京大学生物医学前沿创新中心、北京未来基因诊断高精尖创新中心谢晓亮团队联合北京佑安医院、中国医学科学院实验动物研究所、军事医学研究院微生物流行病研究所、北京义翘神州公司、上海药明生物公司等单位的科研成果。

军科院陈薇团队

5月9日，军事医学科学院生物工程研究所陈薇院士团队和西湖大学周强团队合作，在预印版平台 bioRxiv 上线题为：A potent neutralizing human antibody reveals the N-terminal domain of the Spike protein of SARS-CoV-2 as a site of vulnerability 的研究论文。

陈薇院士团队从新冠康复病人的免疫细胞中筛选和鉴定了针对新冠病毒S蛋白的N端结构域，具有强病毒中和能力的单克隆抗体4A8，周强团队利用冷冻电镜解析了S蛋白与中和抗体4A8复合物的结构，清楚的看到二者的相互作用界面。

这项工作为靶向S蛋白N端结构域的药物设计和治疗策略提供了基础。

复旦大学应天雷团队

2020年1月28日，复旦大学应天雷团队等在 bioRxiv 在线发表题为：Potent binding of 2019 novel coronavirus spike protein by a SARS coronavirus-specific human monoclonal antibody 的研究论文。

该研究首次报告SARS-CoV特异性人类单克隆抗体CR3022可以与2019-nCoV RBD有效结合。CR3022的表位在2019-nCoV RBD中不与ACE2结合位点重叠。因此，CR3022有潜力被单独或与其他中和抗体组合开发作为候选疗法，用于预防和治疗2019-nCoV感染。

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结语

目前，新冠疫情已全球蔓延，造成了全球健康危机，形势严峻。尽管国内外的新冠疫苗项目已经相继进入临床阶段，但是距离成功还有一定的距离。

而在主动性新冠疫苗开发成功之前，中和抗体可以提高人体对病毒免疫力，填补防护新冠病毒感染中的缺口。我们衷心的希望新冠中和抗体能够早日上市，为更多新冠患者带去希望。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/nature-publishes-preclinical-characterization-and-primate-efficacy-data-on-junshi-biosciences-covid-19-neutralizing-antibodies/

2.https://www.nature.com/articles/s41586-020-2381-y

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